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完美的診斷治療「生物標記」,最新精準治療新趨勢




廣義上,生物標記(Biomarker)是指人體正常生物過程、致病過程或治療干預的藥理學反應的一種指標,而且這種指標可以客觀測量和評估。世界衛生組織將生物標記定義為「人體內會影響或可以預測疾病發生率或結果的任何可測量的物質、結構或程序」。生物標記測量到的反應可能是功能性和生理性的細胞水平的生化反應,或分子相互作用。常見的生物標記有核酸、蛋白質、醣類、脂肪或小分子代謝物等。

生物標記在精準治療中是很重要的概念,在臨床研究中使用生物標記,尤其是實驗室測量生物標記是較新的做法,這種做法仍在進一步開發和完善中。

癌症生物標記(cancer biomarker),或稱癌症標記,顧名思義,代表的是癌症的特點。這些特點表現在基因、蛋白質分子等方面的差別,而這些差別又能影響癌症治療效果。因此,醫生可以根據這些差別,尋找有針對性的治療方法。這些代表不同病人癌症特點的基因、蛋白質等分子,就被稱作癌症標記。

生物標記檢測(biomarker test)是精準治療的重要組成部分,它是通過尋找人體的某種基因、蛋白質和其它可以提供癌症信息的物質(生物標記或腫瘤標記)的一種醫學檢查方法。

醫療界已經發現癌細胞可以在人體的基因、蛋白質和其它引發細胞生長和擴散的物質中發生許多不同的變化。即使是患有相同類型癌症的人,其癌症的變化也可能不同。也就是說,每個人的癌症都有獨特的生物標記模式,而某些生物標記會影響癌症治療的效果。因此,生物標記檢測可以幫助選擇癌症治療的方法,某些種類的生物標記可以幫助診斷和監測癌症。

為尋求合適的癌症治療方法,可以進行諸多種類的生物標記檢測。 

某些檢測只檢測單個生物標記。也有一些檢測要同時檢查多個生物標記,稱為多基因測試或基因組測試。比如,Oncotype DX檢測(Oncotype DX test)是通過觀察21種不同基因的活性來預測化療是否對乳腺癌患者有效。

有些檢測是針對某種特定的癌症,如黑色素瘤的標記檢測。也有些是檢測多種癌症類型中都存在的某種生物標記,此類檢測適用於不同類型的癌症。

還有一種檢測會查看癌症中的所有基因,稱為全外顯子組測序(whole-exome sequencing);也有的檢測會查看癌症中的所有DNA,這種方法稱為全基因組測序(whole-genome sequencing)。

還有的檢測會查看癌症中基因變化的數量以確定「免疫檢查點抑制劑」的免疫療法是否適合患者。


肺癌有很多類型,兩種主要的類型為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)。其中,前者是最常見的類型,而生物標記物檢測對晚期或IV期非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)患者最有價值。

目前最常見的肺癌生物標記物包括但不限於這些:EGFR、ALK、MET、RET、ROSI、KRAS、NTRK、BRAK、PD-L1。

肺癌患者可以測試的生物標記物較多,因此可以使用一種廣泛的測試方法,如「下一代測序」(next-generation sequencing, NGS)技術,可以一次性測試數十到數百種生物標記物,以發現是否存在適合當前階段靶向治療的生物標記物。較少吸菸或沒有吸菸史的患者,或患有複合型小細胞肺癌以及非小細胞肺癌的患者都可接受這種檢測。

目前,靶向治療已成為治療乳腺癌實體腫瘤療效最佳療法之一。在各種不同生物標記物中,有3種對乳腺癌患者特別重要,分別是:雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2( HER-2)。

大約70%的乳腺癌表達ER和PR,表明雌激素和孕激素可以刺激這些癌症的生長。測試結果「ER和PR陽性」的患者比陰性結果的患者預後更好。這預示著患者可能會受益於靶向激素受體的內分泌治療。

HER-2的異常表達也是乳腺癌患者常見類型,在浸潤性乳腺癌中大約占15-20%,這類患者更有可能受益於靶向HER-2的定向療法。

另外,在患者隨後的復發和轉移階段可能需要重新對這些標記物進行檢測。醫師也可能根據患者疾病進展以及其它情況進行其它種類的生物標記物檢測。

對結直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者進行生物標記物檢測,可幫助預測患者疾病的預後、找到適合的靶向療法或免疫療法、評估療效以及治療後的復發等情況 。

美國國家綜合癌症網路(NCCN)和歐洲腫瘤內科學會(ESMO)推薦所有CRC患者,無論診斷處於哪個階段,都應進行微衛星穩定性/不穩定性(MSS/MSI)生物標記物檢測:患有IV期/轉移性結直腸癌患者,應該進行RAS(KRAS和NRAS)和BRAF檢測。另外,NCCN還建議患者進行HER2檢測。

對於結直腸癌的治療,除了單獨採用靶向藥物,有時候還需用聯合療法。比如,對沒有NRAS突變的腫瘤(正常、野生型)可以採用EGFR抑制劑治療,對有NRAS突變的結直腸癌可以採用傳統的化學療法和靶向療法進行聯合治療。

由於在診斷時經常處於晚期,因此胃癌的死亡率很高,且預後不盡如人意。因此,使用有效的篩查方法進行早期檢測對於降低GC的發病率和死亡率至關重要。

選擇合適的生物標記物檢測將對胃癌的早期診斷和治療起到重要作用。目前在臨床診斷中,CEA和CA19-9(糖類抗原199)與胃癌進展期具有很高的相關性,是胃癌較可靠的2種血清標記物。

其中,CA19-9對消化道腫瘤有高度特異性,已被美國FDA批准用於胰腺癌的血清標記物。在胃癌診斷方面,CA19-9與腫瘤的大小、淋巴結的轉移和浸潤深度都具有相關性,可作為胃癌患者獨立判斷的預後指標。

除此以外,表皮生長因子受體1(HER1)、CD44v9、FGFRs、PDL1和APE11均為胃癌生物標記物。


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