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完美的诊断治疗“生物标记”,最新精准治疗新趋势




广义上,生物标记(Biomarker)是指人体正常生物过程、致病过程或治疗干预的药理学反应的一种指标,而且这种指标可以客观测量和评估。世界卫生组织将生物标记定义为“人体内会影响或可以预测疾病发生率或结果的任何可测量的物质、结构或程序”。生物标记测量到的反应可能是功能性和生理性的细胞水平的生化反应,或分子相互作用。常见的生物标记有核酸、蛋白质、糖类、脂肪或小分子代谢物等。

生物标记在精准治疗中是很重要的概念,在临床研究中使用生物标记,尤其是实验室测量生物标记是较新的做法,这种做法仍在进一步开发和完善中。

癌症生物标记(cancer biomarker),或称癌症标记,顾名思义,代表的是癌症的特点。这些特点表现在基因、蛋白质分子等方面的差别,而这些差别又能影响癌症治疗效果。因此,医生可以根据这些差别,寻找有针对性的治疗方法。这些代表不同病人癌症特点的基因、蛋白质等分子,就被称作癌症标记。

生物标记检测(biomarker test)是精准治疗的重要组成部分,它是通过寻找人体的某种基因、蛋白质和其它可以提供癌症信息的物质(生物标记或肿瘤标记)的一种医学检查方法。

医疗界已经发现癌细胞可以在人体的基因、蛋白质和其它引发细胞生长和扩散的物质中发生许多不同的变化。即使是患有相同类型癌症的人,其癌症的变化也可能不同。也就是说,每个人的癌症都有独特的生物标记模式,而某些生物标记会影响癌症治疗的效果。因此,生物标记检测可以帮助选择癌症治疗的方法,某些种类的生物标记可以帮助诊断和监测癌症。

为寻求合适的癌症治疗方法,可以进行诸多种类的生物标记检测。 

某些检测只检测单个生物标记。也有一些检测要同时检查多个生物标记,称为多基因测试或基因组测试。比如,Oncotype DX检测(Oncotype DX test)是通过观察21种不同基因的活性来预测化疗是否对乳腺癌患者有效。

有些检测是针对某种特定的癌症,如黑色素瘤的标记检测。也有些是检测多种癌症类型中都存在的某种生物标记,此类检测适用于不同类型的癌症。

还有一种检测会查看癌症中的所有基因,称为全外显子组测序(whole-exome sequencing);也有的检测会查看癌症中的所有DNA,这种方法称为全基因组测序(whole-genome sequencing)。

还有的检测会查看癌症中基因变化的数量以确定“免疫检查点抑制剂”的免疫疗法是否适合患者。


肺癌有很多类型,两种主要的类型为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。其中,前者是最常见的类型,而生物标记物检测对晚期或IV期非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)患者最有价值。

目前最常见的肺癌生物标记物包括但不限于这些:EGFR、ALK、MET、RET、ROSI、KRAS、NTRK、BRAK、PD-L1。

肺癌患者可以测试的生物标记物较多,因此可以使用一种广泛的测试方法,如“下一代测序”(next-generation sequencing, NGS)技术,可以一次性测试数十到数百种生物标记物,以发现是否存在适合当前阶段靶向治疗的生物标记物。较少吸烟或没有吸烟史的患者,或患有复合型小细胞肺癌以及非小细胞肺癌的患者都可接受这种检测。

目前,靶向治疗已成为治疗乳腺癌实体肿瘤疗效最佳疗法之一。在各种不同生物标记物中,有3种对乳腺癌患者特别重要,分别是:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2( HER-2)。

大约70%的乳腺癌表达ER和PR,表明雌激素和孕激素可以刺激这些癌症的生长。测试结果“ER和PR阳性”的患者比阴性结果的患者预后更好。这预示着患者可能会受益于靶向激素受体的内分泌治疗。

HER-2的异常表达也是乳腺癌患者常见类型,在浸润性乳腺癌中大约占15-20%,这类患者更有可能受益于靶向HER-2的定向疗法。

另外,在患者随后的复发和转移阶段可能需要重新对这些标记物进行检测。医师也可能根据患者疾病进展以及其它情况进行其它种类的生物标记物检测。

对结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者进行生物标记物检测,可帮助预测患者疾病的预后、找到适合的靶向疗法或免疫疗法、评估疗效以及治疗后的复发等情况 。

美国国家综合癌症网路(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐所有CRC患者,无论诊断处于哪个阶段,都应进行微卫星稳定性/不稳定性(MSS/MSI)生物标记物检测:患有IV期/转移性结直肠癌患者,应该进行RAS(KRAS和NRAS)和BRAF检测。另外,NCCN还建议患者进行HER2检测。

对于结直肠癌的治疗,除了单独采用靶向药物,有时候还需用联合疗法。比如,对没有NRAS突变的肿瘤(正常、野生型)可以采用EGFR抑制剂治疗,对有NRAS突变的结直肠癌可以采用传统的化学疗法和靶向疗法进行联合治疗。

由于在诊断时经常处于晚期,因此胃癌的死亡率很高,且预后不尽如人意。因此,使用有效的筛查方法进行早期检测对于降低GC的发病率和死亡率至关重要。

选择合适的生物标记物检测将对胃癌的早期诊断和治疗起到重要作用。目前在临床诊断中,CEA和CA19-9(糖类抗原199)与胃癌进展期具有很高的相关性,是胃癌较可靠的2种血清标记物。

其中,CA19-9对消化道肿瘤有高度特异性,已被美国FDA批准用于胰腺癌的血清标记物。在胃癌诊断方面,CA19-9与肿瘤的大小、淋巴结的转移和浸润深度都具有相关性,可作为胃癌患者独立判断的预后指标。

除此以外,表皮生长因子受体1(HER1)、CD44v9、FGFRs、PDL1和APE11均为胃癌生物标记物。


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